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當(dāng)世界各地的人們使用注射用硫酸卷曲霉素進(jìn)行結(jié)核類疾病防控時，可能很少有人知道，中國藥檢人為該藥用藥安全付出了極大的努力。兩年多來，從數(shù)次被批駁到最終被認(rèn)可，中國藥檢人鍥而不舍地對硫酸卷曲霉素相關(guān)《國際藥典》標(biāo)準(zhǔn)提出技術(shù)挑戰(zhàn)。這也是我國首次對國際權(quán)威藥品標(biāo)準(zhǔn)提出挑戰(zhàn)并獲成功，為保護(hù)肺結(jié)核患者用藥安全貢獻(xiàn)出中國力量。
跟蹤《國際藥典》 敏銳發(fā)現(xiàn)問題
硫酸卷曲霉素是多重耐藥肺結(jié)核治療首選藥，也是非洲地區(qū)長期免費(fèi)供應(yīng)的抗結(jié)核類基本藥物。我國為該品種原料藥唯一生產(chǎn)國、世界衛(wèi)生組織（WHO）該品種采購供應(yīng)國。相關(guān)國際藥品標(biāo)準(zhǔn)的變更，不僅事關(guān)患者用藥安全有效，也關(guān)乎我國的國際形象。
《國際藥典》第六版（2016）公布后，首次要求改用由歐洲藥品質(zhì)量管理局（EDQM）提出的液相色譜（HPLC）（化學(xué)法）進(jìn)行硫酸卷曲霉素原料和制劑效價含量測定，并采用質(zhì)量百分?jǐn)?shù)（mg/mg，%）進(jìn)行表征。該標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布時，WHO未向全球提供含量測定用國際化學(xué)對照品（ICRS），致使新標(biāo)準(zhǔn)未能執(zhí)行。
對于這一標(biāo)準(zhǔn)變更，中國食品藥品檢定研究院（以下簡稱中檢院）進(jìn)行了持續(xù)跟蹤。中檢院化藥檢定首席專家、抗生素室主任兼微生物檢測室主任胡昌勤教授告訴記者，僅給出化學(xué)質(zhì)量數(shù)而不給出與原生物效價的相關(guān)性信息，將給實(shí)際生產(chǎn)、檢驗(yàn)和臨床使用帶來困擾。因此，中檢院向WHO提出“要求EDQM公開該批ICRS在研制過程中是否進(jìn)行化學(xué)量值與生物效價之間轉(zhuǎn)化研究的相關(guān)信息”。隨后，EDQM向中檢院提供了該批ICRS研制報告，并回復(fù)“該批ICRS化學(xué)量值與生物效價轉(zhuǎn)換系數(shù)為1000u/mg，即該批ICRS的生物效價值為7890u/瓶”。得到研制報告后，中檢院專家立即對該批ICRS生物效價值進(jìn)行預(yù)測，得出的結(jié)果是9472u/瓶~9907u/瓶。
“這與EDQM提供的轉(zhuǎn)換系數(shù)存在20%~26%的偏差。如果該偏差真實(shí)存在，按HPLC測定新生產(chǎn)的制劑，將比原有生物法測定產(chǎn)品多投入20%~26%的原料。這極有可能帶來嚴(yán)重的臨床用藥安全性問題?！焙谡f。
于是，中檢院向EDQM和WHO提出異議，要求重視這一可能存在的差異。EDQM對此表示拒絕。該標(biāo)準(zhǔn)起草專家還在多封郵件中對中檢院提出的異議給出“浪費(fèi)時間”“不科學(xué)”“落后”“倒退”等評價。
鍥而不舍提議 終獲國際關(guān)注
2016年10月，中檢院專家在第51次WHO國際專家委員會正式會議上再次就此事提出異議，正式對EDQM發(fā)起技術(shù)挑戰(zhàn)，要求EDQM證明該批ICRS和相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)不會影響臨床正常用藥，要求WHO暫緩《國際藥典》標(biāo)準(zhǔn)中相關(guān)含量測定方法的直接替代。EDQM專家又一次給予批駁，其他國家也未支持中檢院的觀點(diǎn)。
隨后，中檢院專家繼續(xù)針對標(biāo)準(zhǔn)異議“發(fā)聲”。2017年4月，WHO決定開展《國際藥典》標(biāo)準(zhǔn)“硫酸卷曲霉素及其制劑含量測定項(xiàng)采用化學(xué)方法替代生物效價測定法”的研究，暫緩已啟動的多黏菌素B和黏菌素專論中含量測定方法的直接替代；并致函邀請中檢院參與，對硫酸卷曲霉素國際化學(xué)對照品（ICRS WHO1.0）的生物效價值進(jìn)行測定，希望在同年10月召開的第52次WHO國際專家委員會正式會議上匯報研究結(jié)果。
測定時間緊、任務(wù)重。中檢院承擔(dān)任務(wù)后，立即組建課題組，并邀請黑龍江省食品藥品檢驗(yàn)檢測所、河南省食品藥品檢驗(yàn)所等多家藥檢機(jī)構(gòu)和華北制藥、海正藥業(yè)兩家企業(yè)參與協(xié)作研究。
截至2017年9月15日，中檢院順利收回全部288組測定數(shù)據(jù)，測定結(jié)果為9542u/瓶，與2016年提交的預(yù)測結(jié)果一致。
重建國際標(biāo)準(zhǔn)品 提升我國話語權(quán)
2017年10月16日，中檢院在第52次WHO國際專家委員會正式會議上做了“用《中國藥典》方法對硫酸卷曲霉素國際化學(xué)對照品的生物活性值進(jìn)行測定的結(jié)果與討論”報告，通過大量詳實(shí)數(shù)據(jù)證明：WHO提供的硫酸卷曲霉素國際化學(xué)對照品所標(biāo)示含量值與其生物效價無相關(guān)性，其標(biāo)示值比實(shí)際生物效價值偏低約20%，如按此標(biāo)示值投料生產(chǎn)制劑，將比按原效價值投料生產(chǎn)多投料20%，極有可能帶來嚴(yán)重的臨床安全風(fēng)險。
隨后，在接受各國專家質(zhì)詢環(huán)節(jié)，中檢院以嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)設(shè)計、全面的數(shù)據(jù)收集、詳實(shí)的賦值結(jié)果，贏得了除EDQM外所有與會國家和地區(qū)的支持和WHO的認(rèn)可。會議決定，對硫酸卷曲霉素品種盡快重新建立供生物測定用國際效價標(biāo)準(zhǔn)品，將直接使用中檢院硫酸卷曲霉素生物標(biāo)準(zhǔn)品（2000支）轉(zhuǎn)為國際標(biāo)準(zhǔn)品作為備選方案之一；盡快完成該批ICRS化學(xué)量值與生物效價之間的轉(zhuǎn)化研究；通過官方途徑，由中檢院向EDQM提供10支中國硫酸卷曲霉素生物標(biāo)準(zhǔn)品，供其驗(yàn)證使用。WHO希望，中國繼續(xù)大力協(xié)助開展《國際藥典》標(biāo)準(zhǔn)中硫酸卷曲霉素化學(xué)方法替代生物學(xué)方法的研究。
在今年5月召開的WHO國際大會上，中檢院匯報了最新測定結(jié)果。目前，藥檢專家正在緊鑼密鼓進(jìn)行硫酸卷曲霉素4個主要組分轉(zhuǎn)換系數(shù)的測定和量效統(tǒng)一化研究工作，為HPLC法替代效價方法提供科學(xué)轉(zhuǎn)換公式，協(xié)助解決《國際藥典》無法執(zhí)行的問題。
探索未知，道阻且長。中國藥檢人憑借常年的技術(shù)儲備、對質(zhì)量關(guān)鍵點(diǎn)的敏銳觀察與感受和鍥而不舍的精神，首次對國際權(quán)威藥品標(biāo)準(zhǔn)提出質(zhì)疑并獲成功，極大地提升了我國在國際藥品標(biāo)準(zhǔn)方面的話語權(quán)。（記者 馬艷紅 陳燕飛）
